能抵抗病毒的超級細胞

病毒像是一種會複製自身的生物器具,病毒感染細胞後,會欺騙細胞去製造病毒本身的蛋白質。有數百萬種病毒能夠感染並侵占人類細胞或細菌細胞,讓這些細胞成為製造病毒的工廠。病毒數量極多,地球上每平方公尺可能有高達八億個病毒。

病毒不僅傷害人類健康如2020年武漢肺炎的新型冠狀病毒(2019-nCoV);2012年的「中東呼吸症候群」(MERS)和2003年的SARS,也會感染利用細菌來生產商品的產業,包括乳品業和製藥業。

2009年病毒破壞生物科技巨擘基因酵素公司(Genzyme)位於美國麻州奧斯頓(Allston)的生產線,使得重要藥物供應短缺,該公司市值因此減半。乳品產業利用細菌發酵製造製造乳酪和優格,病毒也會對這個產業造成嚴重損失。一旦發酵用的細菌被病毒感染,所生產的產品就必須毀棄。不怕細菌感染的病毒將具有億萬身價。

透過基因剪輯的技術,美國哈佛醫學院一間實驗室的主持人奧斯特羅夫(Nili Ostrov)製造出rE.coli-57,這株大腸桿菌經過改造,所使用的DNA是地球前所未見,因此病毒的DNA無法與之相容,病毒也就對這種細菌無能為力。為了讓細菌抵抗病毒,他們必須修改DNA的14萬8955處,如今這項工作即將完成。如果培養皿中的rE.coli-57和數百種病毒廝殺後活了下來,就可能永遠改變病毒與獵物(包含人類)之間的關係。

哈佛醫學院的Nili Ostrov,得過比爾蓋茲夫婦基金會的「偉大挑戰研究計畫獎」(Grand Challenge Exploration Award)

細菌、細胞之所以不怕病毒入侵,是因為改變細胞製造蛋白質的語言。蛋白質由胺基酸構成,每種胺基酸都由三個字母組成的DNA密碼代表,組成這些密碼的是DNA的鹼基: A, T, C, G. 例如TGG代表色胺酸,CAA代表麩醯胺酸。由三個字母組成的密碼稱為密碼子(condon),每個基因相當於一串密碼子的組合。

20種常見胺基酸及其密碼子

奧斯特羅夫的老闆,哈佛大學醫學院、麻省理工教授邱契(George Church)思考,如果把大腸桿菌基因組的AGG都改成CGA會怎麼樣? 因為它們都代表精氨酸(Arginine),所以大腸桿菌應該可以正常製造出所有蛋白質。

但如果細胞中的對應AGG的tRNA遭到移除,那具備AGG密碼子的病毒基因在製造蛋白質時都將停下來,等待那已經不存在的tRNA,也就停下了病毒的快速複製,避免細胞被撐破。

George Church,基因編輯神手。論文發表535篇,專利多達143項。

曾提出編輯基因逆轉衰老、用DNA取代USB、編輯DNA治療遺傳性疾病、從零開始合成人類基因組、使長毛象復活等等。病毒演化速度很快,可以解決少了一種tRNA的問題,不過一次移除夠多密碼子和tRNA,那麼病毒就幾乎不可能隨機得到能夠使用重編密碼的正確突變組合。事實上,rE.coli-57的57就是從64個密碼子中移去7個,剩下57個。這七個密碼子比較罕見,分布在3548個基因中,平均每個基因出現17.53次。大腸桿菌比較罕見的7個密碼子在基因組出現了6萬2214次,若要重新編碼,需要改變14萬8955個DNA字母。

2018年UC Berkeley的科學家發明的DNA列印機,可列印長度為傳統技術的10倍

大腸桿菌的基因組約有400萬個字母,研究人員會把400萬個字母切成一條條長約4000個字母的DNA片段,再交給DNA合成公司合成。合成公司以DNA列印機,像是彩色印表機一樣,有A、T、C、G四種噴頭,能準確製造出4000個字母長的DNA。重新編碼後的部分(約63%)DNA片段插入大腸桿菌,出乎意料,大部分的菌株生長良好,有些生長緩慢,少數死亡。還有這種細菌需要仰賴某種合成胺基酸才能生存,自然界沒有這種胺基酸,因此這種細菌一旦逸出實驗室就會死亡。

現在欠缺的就是一個完全重新編碼的菌株,和一一等著進入生死擂台的病毒了,只有一個能平安離開。稍有爭議的是,rE.coli-57一旦成功,就會讓人想進一步修改人類的DNA,以預防病毒感染。改變人類的DNA將是極端複雜的工作,因為人類的基因組有32億個鹼基對,數量是大腸桿菌的800倍。

參考資料:

圖片:

Nili Ostrov
https://i.vimeocdn.com/video/644702081_1280x720.jpg
A Brief Guide to the Twenty Common Amino Acids
https://www.compoundchem.com/2014/09/16/aminoacids/
The Church Of George Church – From reviving extinct species to hunting for dark matter, can a single scientist transform biology–and our lives?
https://www.popsci.com/church-george-church/
New DNA synthesis technique promises rapid, high-fidelity DNA printing
https://phys.org/news/2018-06-faster-cheaper-dna.html

文章:

Streamlining the E. coli Genetic Code. Scientists design a bacterial genome with only 57 codons.
https://www.the-scientist.com/news-opinion/streamlining-the-e-coli-genetic-code-33007
New DNA synthesis technique promises rapid, high-fidelity DNA printing
https://phys.org/news/2018-06-faster-cheaper-dna.html
The Invulnerable Cell- Biologists are building an organism that can shrug off any virus on the planet. Impervious human cells may be next.
http://lib.wordpedia.com/index.php?md=sa_index&cl=index&at=read&docsn=2020019423&readtype=en
George M. Church
http://arep.med.harvard.edu/gmc/